Après Sciences Po et une licence d'histoire, il entre à l'ENA et en sort en 1974 au ministère de la Culture. Il y reste cinq ans puis rejoint le ministère des Affaires étrangères en "mobilité" en 1979.

En mai 1981, le Président Mitterrand l'appelle comme conseiller diplomatique. En 1988, il devient porte-parole de la Présidence de la République puis, en 1991, Secrétaire général, jusqu'au départ de François Mitterrand en mai 1995. Hubert Védrine publie alors, en 1996 Les Mondes de François Mitterrand, sur la politique étrangère conduite par ce dernier de 1981 à 1995. Il entre comme associé au cabinet d'avocats Jeantet.

En mai 1997, Lionel Jospin le choisit et le Président Chirac le nomme ministre des Affaires étrangères. Il le restera pendant les cinq années de cohabitation, jusqu'aux élections présidentielles de 2002, travaillant étroitement avec le Président de la République et avec le Premier Ministre.

Il a créé, au début de 2003, une société de conseil en stratégie géopolitique "Hubert Védrine Conseil".

Hubert Védrine est depuis 2003 Président de l'Institut François Mitterrand. En 2004, il est entré au Conseil d'Administration de LVMH comme Administrateur indépendant. En 2005, il a été choisi par Kofi Annan, MM Zapatero et Erdogan pour faire partie du "High Level Group" de vingt personnes originaires du monde entier dit "Alliance des Civilisations".

Il a publié de nombreux ouvrages dont notamment livre d'entretiens avec Dominique Moïsi Les Cartes de la France à l’heure de la mondialisation (2000) ; un recueil de textes et d'articles, Face à l'Hyperpuissance (2003, traduit en chinois en 2006) ; François Mitterrand, le dessein et le destin (Collection "Découvertes", Gallimard, 2006) ; Continuer l'histoire (Collection "Découvertes", Gallimard, 2007) dont il rédige la préface de la traduction en arabe en août 2007. En 2008, la version augmentée de "Continuer l'Histoire" est traduite en anglais et éditée par la Brookings Institue "Histroy strikes back" ; Il remet un rapport sur la mondialisation au Président Sarkozy Rapport pour le président de la Rébuplique sur la France et la mondialisation (Fayard, 2007) ; L'atlas du monde global publié avec Pascal Boniface (Armand/colin, Fayard, 2008). Il a également rédigé la préface de 5 + 5 = 32 livre dirigé par Olivier Pastré pour le cercle des économistes (Éditions Perrin, 2007).